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法大学侯亚义助教和王婷婷教师课题组揭发肿瘤

来源:http://www.btxygg.com 作者:广东快乐10分预测 时间:2019-10-19 12:42

近日,南京大学医学院侯亚义教授和王婷婷教授课题组在医学杂志《Theranostics》上发表论文,阐述了lncRNAs H19和肿瘤相关成纤维细胞在结直肠癌干性维持和奥沙利铂耐药中的作用,并揭示了CAFs衍生的外泌体通过转移lncRNA H19激活Wnt /β-catenin信号的分子机制。本研究加深了我们对结直肠癌发生、结直肠癌干性的维持和化疗药物耐受过程的理解,为结直肠癌的临床治疗提供了新的思路和靶标。

尽管至今为止晚期结直肠癌的化疗药物主要只有三种(5-FU类、奥沙利铂、伊立替康),但合理、有效、充分的运用这三种药物仍可取得较理想的疗效。而今在分子靶向药物的参与下,其与化疗药物的合理搭配也将晚期结直肠癌的治疗模式变得更加丰富,使得医生和患者的选择也越来越多。

多药耐药基因MDR1过表达是造成肿瘤化疗耐受和肿瘤病人生存和预后较差的主要原因之一,但MDR1过表达的调控机制还不清楚。中国科学院北京基因组研究所精准基因组医学重点实验室赵永良课题组利用胃癌为模型,在研究耐药性分子机制方面获得新进展,发现人类解旋酶RecQL4通过促进转录因子YB1的磷酸化而调控其下游耐药基因MDR1的表达,进而促进胃癌细胞耐药性的产生。相关研究结果于2016年3月在Cancer Research 杂志在线发表。

该研究首先利用全转录测序技术分析了诱发性结肠癌模型组织样本,筛选出了差异性表达的lncRNA H19,同时在TCGA数据库中分析了lncRNA H19不同分期的结直肠癌的表达情况,并探究了结直肠癌样本中lncRNA H19表达与结直肠癌干性相关性。通过体内外实验确认了lncRNA H19对结直肠癌干细胞干性和奥沙利铂耐药性的促进作用。进一步发现CAFs中高表达lncRNA H19并且能够通过外泌体转移lncRNA H19到结肠癌细胞。深入探究分子机制发现lncRNA H19通过竞争性吸附miR-141的方式活化结直肠癌Wnt /β-catenin通路,进而促进结直肠癌细胞的干性和耐药性。

3.“打打停停”

这些结果首次证实了RecQL4-YB1-MDR1调节轴心在介导胃癌细胞顺铂耐药中的重要作用。此结果不仅在一定程度上阐明了肿瘤化疗耐药产生的分子机制,同时揭示了RecQL4可作为肿瘤耐药的标志物来指导临床用药,具有重要的临床应用价值。结合在其他类型肿瘤中的发现,RecQL4表达水平可以作为一个独立的标志物用于预测肿瘤病人化疗敏感性及预后。

结直肠癌是消化道常见的恶性肿瘤,其发生被认为与饮食、环境、遗传等密切相关。化疗是控制包括结直肠癌等癌症的重要手段之一,然而肿瘤细胞的多药耐药性是目前临床上化疗失败的主要原因。因此,揭示结直肠癌的化疗药物耐受的分子机制和寻找新的靶点对于临床治疗结直肠癌至关重要。

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研究发现,70%胃癌细胞和组织标本存在RecQL4基因上调,RecQL4表达较高的胃癌病人生存和预后也较差。同时发现在胃癌细胞株中RecQL4表达水平与对顺铂的敏感性有较好的相关性。随后,研究人员利用一系列生化实验证明RecQL4可促进转录因子YB1的磷酸化而使其活化,YB1活化后入核并结合到多药耐药基因MDR1的启动子区域调控该基因的表达。在胃癌细胞中,内源RecQL4表达较低时,磷酸化YB1和MDR1水平也较低,因而对顺铂敏感;而内源RecQL4表达较高时,磷酸化YB1和MDR1水平及对顺铂耐受性也较高。胃癌细胞对顺铂的敏感性可通过调控RecQL4表达水平而逆转。

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对于手术后复发、转移或就诊时不能切除的肿瘤病人,化疗多是为了使肿瘤缩小、稳定,以争取长期维持。这时的化疗称作“姑息化疗”。事实上,很难统一规定“姑息化疗”的时间,因为这种化疗会在“人瘤共存”中进行。现代治疗也发展为以化疗压制肿瘤快速生长、用新药维持长期稳定的模式,以便“快药快用、慢药慢用”、优势互补、相得益彰,以获得最大的抗瘤效果、最小的毒副作用和最好的生活质量。姑息化疗所要达到的目的并不是彻底地消灭肿瘤,而在于能够平稳地控制肿瘤的进展,缓解患者的痛苦,延长其生命。

图:RECQL4表达水平与胃癌细胞对顺铂的耐药性正相关,在胃癌细胞中改变RECQL4的表达水平影响其对顺铂的耐药性。

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原文链接:

对于适合接受高强度治疗的转移性患者,目前NCCN指南推荐5个化疗方案作为初始治疗的选择:FOLFOX、FOLFIRI、CapeOX、输注5-FU/LV/卡培他滨、FOLFOXIR1。这些方案在一线治疗中均未2A类推荐,除了FOLFOXIRI不良反应较大外,其他化疗方案目前没有具体优劣之分。当前可用于一线治疗的靶向药物包括贝伐单抗、西妥昔单抗和帕尼单抗。

论文链接

南京大学医学院免疫学实验室的侯亚义教授和王婷婷教授为文章的共同通讯作者,课题组成员任靖为文章的第一作者。该工作得到国家自然科学基金面上项目,江苏省自然科学基金面上项目以及中央高校基本科研业务费等的资助,在此表示感谢。

分子靶点药物贝伐单抗和西妥昔单抗的引入进一步改善了晚期结直肠癌患者的预后。对分子靶点药物和化疗药物该如何更有效的联合,分子靶点药物使用的疗程,以及如何个体化治疗以寻求能让患者获益最大的治疗模式等问题尚无定论,这需要进一步开展相关的临床试验和基础领域的研究以解决上述问题。

该研究得到了“973”计划、国家自然科学基金和中科院相关项目支持。

(医学院 科学技术处)

结直肠癌患者大约有一半在整个疾病进程中会出现转移,而远处转移是结直肠癌患者的主要死亡原因,大约30%的初诊无转移的早中期结直肠癌患者最终仍死于肿瘤的复发转移,不采取治疗措施的晚期转移性结直肠癌的预期寿命仅为8个月。今天小编就重点说说不可切除的广泛转移性结直肠癌的姑息化疗。

多年来静脉用5-氟脲嘧啶一直是转移性结直肠癌化疗的主要药物,延长滴注时间并联合生物调节剂LV较推注的5Fu可提高安全性和有效性,但长期中心静脉插管可能增加导管相关感染的风险,并且延长住院时间。卡培他滨是口服氟嘧啶甲氨酸酯剂,可被肿瘤组织中较高的胸苷磷酸化酶降解为5-Fu,使得肿瘤部位的药物浓度明显高于正常组织,一天两次给药的模式可模拟持续灌注的5Fu提供稳态的血药浓度。研究表明对于不能耐受强化联合化疗的患者,卡培他滨是一线单药治疗的理想药物,其反应率优于5Fu/LV,疾病进展时间和总生存期与5Fu/LV相当。

1.初始治疗(一线治疗)

奥沙利铂作为结直肠癌化疗药物中的一个重要成员,其神经毒性是剂量累积性的,在使用一定疗程后患者可能由于无法耐受的神经毒性需要暂停化疗或减量,因此临床上出现了需要中断化疗的问题,这是否会影响患者的疗效以及生存期?临床试验结果显示“打打停停”与持续治疗疗效相当,因此奥沙利铂三周方案连续使用6周后、两周方案连续使用12周后,应适时停用奥沙利铂以降低神经不良反应。停止使用奥沙利铂后,再度引入奥沙利铂治疗对患者有着显著的生存获益。但是,在转移性结直肠癌的化疗中不建议完全停止化疗,可考虑使用5-FU/LV单药维持。因此,晚期转移性结直肠癌患者在一线或二线治疗获益后,停掉那些产生明显累积不良反应的药物,而继续使用5-FU/LV单药维持联合或不联合靶向药物治疗,在临床上是可行的办法,而且在此之前患者必须接受足够的化疗。

2.进展后的治疗

二线治疗的化疗方案同一线治疗方案相似,分子靶向药物在一线药物的基础上增加了阿柏西普、ramucirumab、瑞格菲尼、曲氟尿苷 tipiracil。一线治疗进展后的治疗决策取决于既往的治疗经历。二线治疗可选择不同于一线的联合化疗方案或者单药化疗。三线治疗,如患者既往均未用过奥沙利铂、身体可耐受联合化疗者可考虑给药FOLFOX或CapOX联合化疗,否则仅给予单药化疗或分子靶向药物单药治疗。四线及以后,应给予最佳支持治疗,或者参加新治疗方法的临床研究,瑞格菲尼或trifluridine tipiracil治疗也在备选范围内。

一线治疗后如果患者一般状况没有得到改善,应该给予最佳支持治疗。如果患者状况改善,可以加强化疗并选择有效的一线方案进行治疗。奥沙利铂或伊立替康联合5Fu/LV与5Fu/LV单药相比可提高反应率,延长生存期。NCCN指南也将FOLFOX或FOLFIRI联合方案作为晚期结直肠癌可耐受化疗患者的一线化疗方案,疾病进展后可互换作为二线方案。当然,针对老年人、有合并症及一般状况差的病人等不能耐受强烈化疗的初治患者,可以单用5-FU类药物,如输注5-FU/LV或卡培他滨口服,联合或不联合贝伐单抗或西妥昔单抗、帕尼单抗(仅KRAS/NRAS基因野生型)。在选择时可考虑不同方案的毒副反应类型,避开毒性重叠。现在正在研究更多的分子预后指标和药物遗传学指标以指导治疗方案的选择。

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