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敏捷抗癌新情势问世【广东快乐十分预测器】

来源:http://www.btxygg.com 作者:广东快乐10分预测 时间:2019-11-03 09:44

该课题组以HeLa细胞为对象,利用绿色荧光蛋白对其细胞骨架进行标记;采用不同的药物分别使其在G1、S、G2/M期达到稳定同步,并利用扫描电镜和原子力显微镜对不同周期阶段的细胞形貌、大小及弹性进行量化定征。进一步,研究者利用聚焦超声和单个微泡联合作用,针对处于不同时期的单个HeLa细胞,对其膜穿孔及骨架解聚的时间演化行为进行了同步实时观测。实验结果表明,细胞所处周期对微泡声孔效应引发的细胞响应具有显著影响,而S期则可能是利用微气泡瞬态空化促进基因/药物向细胞内输运的优选时期。为解释该现象,该课题组构建了粘性流体环境中弹性细胞与微泡相互作用的多相耦合动力学模型,详细分析了不同参数条件对声微流速度场和细胞壁剪切应力的影响,进一步阐明了超声联合微气泡促进基因/药物转染疗效的物理机理。

7月8日,由厦门市科技局组织专家对厦门大学生物医学工程研究中心张其清教授承担的、具有自主知识产权的“载有羟基喜树碱的超声造影剂制备及其定位治疗肝癌的研究”项目通过了验收,专家组听取课题组的汇报,详细审查了技术报告和资料等,专家组认为,课题组面向国家重大需求、面向世界前沿,围绕解决重大疾病问题组织的该项目研究,技术原理先进,该成果既可以作为超声造影剂,又具有超声定位抗肿瘤作用用于肿瘤靶向治疗,对于提升传统抗肿瘤药物开发的技术层次,加速同类剂型抗肿瘤药物的开发应用具有重要意义,是一项有重大理论意义和实际应用价值的创新性研究,预期具有良好的产业化前景。 本项目是以可生物降解的高分子聚合物PLA 为材料,采用超声乳化法结合SPG 膜乳化技术和冷冻干燥技术制备的内含全氟丙烷气体的载药微泡超声造影剂,研究结果证明,通过超声成像可确定该造影剂微泡在体内的位置,利用超声空化效应可使微泡破裂、释放药物,利用声孔效应增强局部毛细血管和细胞膜通透性,从而达到增加靶向部位血药浓度,减少用药剂量和靶向给药的效果。该超声定位靶向载药微泡超声造影剂可实现提升恶性肿瘤的诊断、治疗、肿瘤血管栓塞和化疗等的水平,研究工作填补了国内外在这一领域的研究空白。

高效抗癌新方法问世

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细胞核靶向介孔二氧化硅纳米载药体系成功实现高效抗癌。

自2010年以来,章东教授课题组持续致力于利用声致穿孔(sonoporation) 效应促进抗癌基因/药物在肿瘤靶区的输运和吸收。在超声驱动下,空化微泡可通过施加剪切力或产生高速冲击波,导致细胞膜表面出现微/纳米尺度的孔洞从而显著增强其通透性,并由此大幅提高基因/药物的转染效率。但是,生物细胞始终处于周期性的分裂增殖过程;一个完整的细胞周期(cell cycle)通常包含DNA合成前期、DNA合成期、DNA合成后期及细胞分裂期等阶段 。在不同阶段,细胞组织结构(如细胞膜、细胞骨架和细胞核)存在显著差异,导致细胞形貌、粘弹性质乃至功能不同。由此可以断定,处于不同周期的细胞必将对声孔效应作出不同的响应,乃至对微泡的动力学行为产生影响。

《中国科学报》 (2014-11-03 第6版 进展)

图2声孔效应引发HeLa细胞响应的周期相关性微泡声孔效应作用下,HeLa细胞骨架和细胞膜通透性的时间演化行为;不同细胞周期对微泡声孔效应引发HeLa细胞骨架解聚的影响;不同细胞周期对微泡声孔效应促进细胞对药物吸收情况的影响。

据悉,该课题组目前正在系统评价核靶向MSNs的细胞生物学效应和生物安全性,以期进一步推动其在临床上的应用。

图1 细胞周期示意图和不同周期细胞的荧光图片

面对全球严峻的抗癌形势,如何在提高癌症治疗效果的同时,降低药物的毒副作用以减轻病人痛苦并延长生存期已成为重大的社会问题。

近日,南京大学声学研究所章东教授课题组在超声联合微气泡治疗肿瘤的机制研究方面取得重要进展。通过将子宫颈癌细胞同步于不同细胞周期,并利用超声激励造影剂微气泡引发细胞声孔效应,他们发现S期细胞的细胞膜和细胞骨架对微泡声孔效应的瞬时响应更为强烈,由此可显著提高基因/药物向肿瘤细胞内部的输运效率。该研究成果以“Cell-cycle-specific Cellular Responses To Sonoporation”为题发表于国际著名医学期刊《Theranostics》(Theranostics2017; 7:4894-4908. doi:10.7150/thno.20820)。论文共同第一作者为博士生范鹏飞和硕士生张毅,通讯作者为章东教授和屠娟教授。

同时,施剑林团队发现核靶向的MSNs载药体系与耐药细胞作用一定时间后,同样能够穿越耐药细胞核膜,进入细胞核中,实现药物在细胞核的高效富集,同时避开P-糖蛋白的外泵作用,显著提高了细胞毒性,其24 小时半数致死浓度相对于游离药物降低了近3.5倍,为克服肿瘤MDR提供了新的思路。

敏捷抗癌新情势问世【广东快乐十分预测器】。临床研究表明,使用放化疗药物可在体内成功实现细胞周期同步,以改善肿瘤治疗效果。该文由此指出,将声孔效应与细胞周期阻滞药物有效结合,可实现将“靶向治疗肿瘤”进一步升级为“周期针对性靶向治疗肿瘤”,进一步减少放化疗药物对体内正常组织的细胞毒性,达到控制和优化恶性肿瘤临床疗效的目的。该工作为制定具有细胞周期敏感性的肿瘤靶向治疗方案开拓了新的途径,由国家自然科学基金和江苏省“青蓝工程”资助。

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在生命科学、临床医学及其相关领域,针对恶性肿瘤的精准诊断和治疗已经成为长盛不衰的研究热点。然而,任何抗癌基因/药物在杀伤肿瘤细胞的同时都不可避免地会对正常细胞产生生物毒性,破坏病人本就脆弱的免疫系统,甚至威胁其生命。因此,如何在提高靶向基因/药物疗效的同时,抑制其系统生物毒性及其它副作用,已经成为靶向基因/药物临床治疗亟需面对的主要挑战之一。

敏捷抗癌新情势问世【广东快乐十分预测器】。施剑林研究团队针对传统纳米载药体系无法识别核孔复合体并有效穿越核孔这一缺陷,设计构建了具有细胞核靶向功能的超小介孔二氧化硅纳米载药体系。该工作详细研究了无机纳米载药体系的细胞核靶向药物输运关键因素(粒径、核靶向配体、作用时间等),为临床实现高效低毒的化疗效果提供了新的给药方式。

(物理学院 科学技术处)

中科院上海硅酸盐研究所研究员施剑林带领的介孔与低维纳米材料课题组,致力于开发高效抗肿瘤的新方法和新技术,在细胞核靶向介孔二氧化硅纳米药物输运体系研究领域积极探索,取得系列重要创新进展。

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为了拓展核靶向策略在其他肿瘤治疗模式中的应用,该研究团队开展了细胞核靶向光动力治疗的研究。针对传统PDT面临的光敏剂水溶性差、寿命短等问题,采用核靶向的MSNs负载光敏剂,将其精确输送至细胞核内。光照条件下,光敏剂在细胞核中原位产生单态氧,直接氧化损伤细胞核内DNA,克服了传统PDT治疗中单态氧寿命短以及扩散距离有限的弱点,达到了更为理想的光动力治疗效果。

在活体水平上,一般的裸药或靶向细胞膜的药物输运系统只能减缓肿瘤的生长,而很难实现实体瘤的消除。在细胞层面的核靶向工作基础上,为了实现活体水平的细胞核靶向给药,该研究小组进一步对核靶向MSNs载药体系进行肿瘤血管和肿瘤细胞膜靶向配体修饰,设计合成了具有肿瘤血管—细胞膜—细胞核连续靶向功能的新型药物输运体系,实施全程靶向策略,在活体水平显著提高了抗癌效果。

然而,肿瘤在经历了最初有效化疗后,仍难免复发,其中一个很重要的原因就是肿瘤细胞对化疗药物产生了多药耐药性。核靶向的给药方式可以有效提高细胞核内的药物浓度,避免P-糖蛋白的外排作用,提高药效,有望成为克服MDR的全新给药策略。

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关键词: 课题组 研究成果 周期 造影